La difesa diventa attacco: il vaccino che insegna a colpire il tumore

In numeri: se fra le persone non vaccinate e sottoposte a immunoterapia si verificano 100 recidive, fra quelle vaccinate e parimenti sottoposte a immunoterapia se ne osservano circa 50-55. E il beneficio è ancora più evidente nel prevenire la comparsa di metastasi in organi distanti (come polmoni, fegato o cervello): l’aggiunta del vaccino ha mostrato una riduzione del rischio di metastasi a distanza di circa il 59-62%. Questo significa che più di 6 metastasi gravi su 10 che si sarebbero formate anche a distanza di anni vengono bloccate dalla risposta immunitaria attivata dal vaccino personalizzato.

Paolo Morandi, già primario di Oncologia all’ospedale dell’Angelo di Mestre e al Civile a Venezia dell’Ulss 3 Serenissima, invita a guardare alla logica che sta dietro a questa nuova strategia. «Il concetto del vaccino è che ognuno è diverso per malattia e per le caratteristiche del suo sistema immunitario». Per questo la terapia non viene preparata allo stesso modo per tutti, ma cerca di costruire un bersaglio specifico per ciascun paziente.

Il procedimento parte da due informazioni: un campione di sangue e un campione del tessuto tumorale. Quest’ultimo viene analizzato per individuare le mutazioni caratteristiche della neoplasia. Gli algoritmi selezionano quindi fino a 34 neoantigeni, cioè caratteristiche molecolari proprie di quel tumore, che possono essere utilizzate per stimolare una risposta immunitaria.

In parole semplici, è come se al sistema immunitario venisse mostrato un identikit molto più preciso del nemico. Più informazioni vengono fornite alle difese dell’organismo – sottolinea Morandi - maggiore può essere la precisione con cui esse riconoscono le cellule da colpire.

L’mRNA, infatti, contiene le istruzioni necessarie per produrre le proteine corrispondenti agli antigeni selezionati. Queste informazioni vengono utilizzate dalle cellule che presentano l’antigene e poi mostrate al sistema immunitario. Non c’è, sottolinea Morandi, nulla di misterioso nel meccanismo di base; la novità consiste piuttosto nella possibilità di scegliere in modo estremamente personalizzato quali caratteristiche del tumore presentare alle difese dell’organismo.

Il vaccino viene inoltre associato all’immunoterapia. L’idea è combinare due azioni: da una parte rendere più preciso il bersaglio, dall’altra togliere alcuni dei freni che impediscono al sistema immunitario di agire efficacemente. Nel caso dello studio, il confronto è stato rigoroso: ai pazienti sono stati somministrati vaccino oppure placebo insieme alla stessa immunoterapia, in uno studio in doppio cieco.

I risultati, secondo Morandi, sono rilevanti perché non mostrano solo un temporaneo rinvio della recidiva. Le curve di sopravvivenza dei due gruppi rimangono separate nel tempo e i dati disponibili arrivano a circa cinque anni. 

La spiegazione arriva anche dall’osservazione del sistema immunitario. Nei pazienti trattati con il vaccino, aggiunge l’oncologo, si osserva un’espansione delle cellule T, cioè di quelle cellule immunitarie che possono riconoscere i nuovi antigeni individuati nel tumore. E il dato non sembra limitarsi alle prime settimane: l’espansione clonale rimane osservabile nel tempo.

È questo, secondo Morandi, uno degli aspetti più interessanti della strategia: la terapia può terminare, ma il sistema immunitario sembra mantenere una sorta di memoria del bersaglio. «In questo modo si riesce a ricondizionare il sistema più a lungo della durata della cura, che vuol dire che si riesce a “bonificare” il sistema, lo si rigenera, lo si stabilizza e non c’è bisogno di intervenire ulteriormente».

I dati riguardano pazienti con melanoma ad alto rischio, in particolare situazioni di stadio 3 e pazienti che hanno avuto una malattia metastatica sottoposta a trattamento. L’obiettivo della ricerca è però capire sempre meglio quando inserire il vaccino nel percorso della malattia. 

Il melanoma rappresenta per ora uno dei modelli ideali per verificare questa strategia, perché è un tumore particolarmente sensibile all’azione del sistema immunitario. «Il melanoma di per sé è un tumore che noi possiamo definire “caldo” da un punto di vista immunologico», spiega Morandi. La vera sfida sarà dunque capire se lo stesso principio funzionerà anche in tumori nei quali le difese immunitarie sono meno facilmente attivabili.

Gli studi sono già in corso in altre neoplasie, fra cui tumore del polmone, del rene, della vescica e del pancreas. «Sarà interessante cercare di capire se il pancreas o il polmone o altri organi danno segnali di efficacia della terapia non dico sovrapponibili, perché sarebbe troppo bello, ma comunque coerenti con questo modello».

È qui che la ricerca potrebbe produrre un cambiamento più generale nel modo di concepire le cure oncologiche: non più soltanto scegliere una terapia sulla base dell’organo colpito, ma adattarla progressivamente alle caratteristiche biologiche del tumore di quella specifica persona. Il vaccino, osserva Morandi, rappresenta «una svolta» proprio perché aggiunge un ulteriore livello di individualizzazione, affinando contestualmente precisione ed efficacia.

Naturalmente, però, entusiasmo e prudenza devono procedere insieme. Una terapia costruita paziente per paziente pone problemi di produzione, tempi e costi. La preparazione della dose personalizzata richiede attualmente 6 settimane, impegno economico importante (i costi stimati per produrre un lotto unico ad personam si aggirano oggi tra 100.000 e 200.000 dollari per paziente, senza contare il costo dell’immunoterapico abbinato) e la sfida sarà rendere il procedimento sostenibile quando dovrà uscire dal ristretto ambito degli studi clinici.

I passi ancora da fare. Una annotazione, in chiusa, va però fatta. È bene infatti ricordare che i dati quantitativi di sicurezza ed efficacia non sono stati ancora resi noti, né sono ancora stati validati da parte dalla comunità medico-scientifica esperta del settore, né sono ancora stati approvati dalle apposite agenzie regolatorie. Inoltre, rimane da approfondire il tema dell’effettiva possibilità di implementazione della produzione di vaccini a mRNA personalizzati su larga scala, a causa dei limiti di tempi e di costi.

Solo allora sarà possibile valutare pienamente la portata di questa potenziale svolta nella lotta al cancro.